Pada tahun 1516, setelah jeda di bawah perlindungan Medici di Roma, ia memasuki pelayanan Francis I dari Prancis. Ia tidak pernah kembali ke Italia.
Meskipun hanya sekitar 17 lukisan yang bertahan, lukisan-lukisan itu secara universal dipandang sebagai mahakarya.
Kekuatan Perjamuan Terakhir sebagian berasal dari komposisinya yang luar biasa. Dalam Mona Lisa, fitur dan nuansa simbolis subjek mencapai sintesis lengkap.
Ketenaran unik yang dinikmati Leonardo di masa hidupnya dan yang, disaring oleh kritik sejarah, sebagian besar tetap utuh hingga hari ini bertumpu pada hasratnya yang tak terbatas akan pengetahuan, suatu sifat yang memandu semua pemikiran dan perilakunya.***